Nitrosaminas em Medicamentos: Entenda os Riscos e as Exigências da RDC 677/2022

Desde 2018 – e, especialmente, nos últimos dois anos –, o controle sobre a presença das nitrosaminas em medicamentos aumentou no Brasil e em todo o mundo. Tóxicos e potencialmente carcinogênicos, estes contaminantes podem ser gerados em diversas etapas do processo produtivo, algumas delas nem mesmo conhecidas até pouco tempo atrás.

Nitrosaminas: O susto de 2018

Em 2018, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e o Instituto Federal de Medicamentos e Equipamentos Médicos (BfArM), da Alemanha, identificaram espontaneamente a presença de N-nitrosodimetilamina (NDMA) no princípio ativo valsartana, produzido pela farmacêutica chinesa Zhejiang Huahai Pharmaceuticals.

A NDMA pertence ao grupo das nitrosaminas, compostos comuns no meio ambiente, encontrados em pequenas quantidades em alimentos, água, laticínios e carnes processadas. Embora seu consumo em baixos níveis não represente risco à saúde, a NDMA é considerada uma impureza na produção de medicamentos devido ao seu potencial carcinogênico em humanos, especialmente com uso prolongado. Estudos em animais indicaram alta toxicidade e risco aumentado de câncer, especialmente no fígado.

Como as Nitrosaminas são formadas e contaminam a produção de medicamentos?

Desde a descoberta de que nitrosaminas podiam ser formadas durante o processo de síntese dos medicamentos, uma ampla série de estudos – conduzidos especialmente na Europa – buscou determinar em qual ponto do processo produtivo isto poderia ocorrer.

Usualmente, estes compostos são formados quando aminas secundárias ou terciárias reagem com ácido nítrico, um componente instável, mas que pode ser gerado a partir de reações de nitritos em condições ácidas.

Acredita-se que o uso de determinados solventes, reagentes e a contaminação cruzada nas instalações de produção possam ser possíveis causas. Até mesmo o reuso de materiais e de solventes foi apontado como possível fator de contaminação, já que processos de limpeza podem resultar na formação de nitrosaminas, particularmente em indústrias que não seguem controles de qualidade extremamente rígidos, incluindo higienização de equipamentos entre um processo e outro.

Anos 2020: Intensifica-se o controle das Nitrosaminas

Em junho de 2020, a EMA publicou novas diretrizes para ampliar o monitoramento de nitrosaminas em medicamentos, estabelecendo estratégias de fabricação e controle de qualidade, o que levou a recalls globais.

A ANVISA rapidamente iniciou ações em conjunto com outras agências internacionais, avaliando dezenas de empresas e mais de cem medicamentos no Brasil. Em 2022, determinou o recolhimento de lotes contendo princípios ativos do grupo das sartanas e suspendeu a importação da ranitidina produzida pela Saraca Laboratories Limited, após detecção de NDMA, mesmo em níveis baixos, devido ao seu potencial carcinogênico.

Brasil: Entra em vigor a RDC 677/2022 (e o que isso representa para a indústria farmacêutica)

Em 2022, a ANVISA publicou a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 677/2022 sobre controle de nitrosaminas em insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e medicamentos. A Resolução endureceu o controle sobre a presença destes compostos em formulações, reunindo recomendações e estratégias de cálculos de limites de concentrações aceitáveis.

Além disso, a agência atuou na implementação de novos processos de qualificação de fornecedores, em testes de segurança de insumos farmacêuticos e na adoção de normas mais rígidas de controle e fabricação. Confira a seguir os principais pontos da Resolução:

• Análise de risco de formação de nitrosaminas: a RDC 677/2022 exige que as empresas farmacêuticas realizem uma análise detalhada de risco para identificar potenciais fontes de nitrosaminas durante a fabricação de seus produtos. Isso inclui revisão de matérias-primas, dos processos de síntese, do uso de solventes e até mesmo das embalagens que poderiam contribuir para a formação dessas impurezas.
• Controle rigoroso do processo produtivo: as empresas precisam estabelecer controles rigorosos para mitigar ou eliminar a presença de nitrosaminas, o que pode envolver mudanças nos processos de fabricação, seleção de novos fornecedores ou modificação de fórmulas.
• Alinhamento a normas internacionais: a RDC 677/2022 também alinha as exigências brasileiras com as diretrizes internacionais sobre nitrosaminas, especialmente aquelas emitidas por autoridades regulatórias como a FDA (Estados Unidos) e a EMA (União Europeia). Isso facilita a harmonização regulatória e pode simplificar a exportação de medicamentos produzidos no Brasil.

Tecnologia e expertise na avaliação da segurança de medicamentos

Atualmente, medidas que garantam a integridade de medicamentos são essenciais e aplicadas com rigor crescente. E é neste ponto que a experiência, as tecnologias e o know-how profissional da Synvia destacam-se no mercado.

A Synvia é uma empresa líder no setor farmacêutico pela sua infraestrutura robusta e equipe técnica altamente especializada. Com o maior parque analítico da América Latina e equipamentos de última geração, como cromatógrafos gasosos e líquidos acoplados a espectrômetros de massas, a empresa oferece serviços para detecção e controle de nitrosaminas. Além dos estudos analíticos, fornece suporte completo à indústria farmacêutica em pesquisa clínica e assuntos regulatórios.

Análises minuciosas e precisas

A Synvia utiliza tecnologias analíticas de última geração na análise de compostos químicos e de princípios ativos, para o controle refinado da presença de nitrosaminas e outros contaminantes, mesmo em níveis traço. Dentre elas, destacam-se:

• Cromatografia gasosa (CG): ideal para a análise de nitrosaminas voláteis, utilizando uma técnica avançada para quantificação precisa.
• Cromatografia líquida (CL): utilizada para nitrosaminas não voláteis, essa técnica permite a análise de amostras em solução.
• Espectrometria de massas: a acoplagem da cromatografia à espectrometria de massas permite uma detecção altamente sensível, essencial para quantificar nitrosaminas em níveis-traços.
• Fontes de ionização avançadas: tecnologias como ionização por eletronebulização (ESI, Electrospray ionization) e a ionização química por pressão atmosférica (APCI, Atmospheric-pressure chemical ionization) são essenciais para minimizar artefatos e garantir análises precisas.

A tendência é que as exigências regulatórias continuem a evoluir, o que exigirá investimento constante pelas indústrias em tecnologia e desenvolvimento analítico. Isso será sentido em todo o planeta, uma vez que as agências regulatórias trabalham em conjunto na criação de regras e diretrizes de controle de produção. As indústrias que estiverem bem adequadas estarão prontas a oferecer saúde de qualidade não apenas em seus países, mas também para todo o mundo.